何大一团队新作！新冠疫苗效果下降，现有抗体全部失效 高福：未来清病不清毒！

由于奥密克戎及其各亚型变异株的出现，新冠疫情在全球持续疯狂肆虐。虽然BA.5变异株在全球范围内占据主导地位，但多种奥密克戎亚系已经出现。这其中，7月初在尼日利亚发现BQ.1和BQ.1.1，随后在欧洲和北美急剧扩大。8月中旬在印度发现XBB和XBB.1，并迅速在印度、新加坡地区流行。这些变异株的不断出现及其广泛的突变，也让当前的COVID-19疫苗和单克隆抗体疗法的效果越来越差。

为了弄清楚当前COVID-19疫苗和单克隆抗体在面对各种最新出现的新冠变异毒株的有效性，近日，何大一教授团队在预印本bioRxiv上传了一项研究：Alarming antibody evasion properties of rising SARS-CoV-2 BQ and XBB subvariants。研究发现BQ和XBB系列变异株对现有COVID-19疫苗的效力构成严重威胁，使所有已批准的单克隆抗体失去活性，并且由于其在逃避抗体方面的优势，可能在人群中占主导地位。

疫苗效果严重下降

研究首先评价了接种3剂或4剂mRNA疫苗，以及加强接种二代mRNA疫苗（包含BA.4/5抗原）人群的血清在面对原始毒株和新型变异株时的中和效果。结果发现，不管是接种何种疫苗，在面对新的变异株时其人群血清的中和效价均表现出明显的下降。

这其中，BA.2和BA.4/5均表现出相对于原始毒株D614G更强的免疫逃逸作用。与D614G相比，BA.2和BA.4/5的中和效价ID50分别下降了2.9 ~ 7.8倍和3.7 ~ 14倍。更令人担忧的是，接种了3针mRAN疫苗后，面对BQ.1、BQ.1.1、XBB和XBB.1的中和滴度远低于D614G，中和滴度降至37~71倍。

单克隆抗体全面溃败

为了了解对BQ.1、BQ.1.1、XBB和XBB.1失去中和活性的血清抗体类型，研究为每个变异株构建了假病毒，然后评估了它们对靶向S蛋白上各种表位的23个单克隆抗体（mab）的中和敏感性，以阐明血清中和活性丧失背后的原因。

在这些抗体中，有20个针对RBD上的第1类至第4类表位簇：S2K146、Omi-3、Omi-18、BD-515、XGv051、XGv347、ZCB11、COV2-2196  、LY-CoV1404 、XGv289、XGv264、S309、P2G3、p1 -77，BD55-5840、XGv282、BD-804、35B5、COV2-2130和10-40。其他三种为非RBD单克隆抗体，其中C1520靶向NTD, C1717靶向NTD- sd2, S3H3靶向SD1。

研究表明，新变异株对检测的大多数单克隆抗体的中和作用完全或部分耐药。BQ.1和BQ.1.1基本上对靶向RBD 1类和3类表位的抗体完全耐药，而XBB和XBB.1对靶向RBD 1类、2类和3类表位的抗体也几乎完全耐药。

之前的SARS-CoV-2变异株已经连续停用了多款临床批准的治疗性抗体，而bebtelovimab是针对SARS-CoV-2变异毒株最后可用的单克隆抗体。遗憾的是，BQ和XBB亚系现在对bebtelovimab也已经完全耐药。此外，被授权用于预防COVID-19的Evusheld单抗组合对新的变异株也完全无效。

总之，研究详细研究了SARS-CoV-2奥密克戎BQ.1、BQ.1.1、XBB和XBB.1变异株的抗体耐药特征和病毒受体结合亲和力。新的变异株株几乎不受既往感染或接种过疫苗的人群，包括接种最新二价（WA1-BA.5） mRNA疫苗加强人群的血清的中和作用。因而导致突破性感染和再次感染的激增。

考虑到在过去三年中，由于感染和接种疫苗，人群中建立了广泛的群体免疫。BQ.1、BQ.1.1、XBB和XBB.1变异株株表现出远高于早期变异株的抗体耐药性，它们可能推动COVID-19感染再次激增。

还有哪些有希望的药物？

如上述所说，面对不断出现的新型变异毒株，新冠疫苗已显然难以预防感染，单克隆抗体也几乎全部失效，那么我们还有能够预防、治疗新冠感染的“特效药”吗？

好消息是，近期英国剑桥大学等研究机构发现了一种临床上治疗胆汁淤积性疾病的药物——熊去氧胆酸（UDCA）能够关闭ACE2受体，从而阻断病毒进入人体细胞。该研究于2022年12月5日发表于Nature杂志，题为“FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2”，《生命科学前沿》也对此做了报道：Nature重磅：新冠特效药或已找到？针对所有变种，避免免疫逃逸！

12月4日，中国科学院院士、中科院微生物所研究员高福院士证实，其团队开发的一款抗新冠多肽药物即将进入二期临床试验。这款名为HY3000鼻喷雾剂的抗新冠多肽药物，由中科院微生物所与翰宇药业共同开发，是国内首个获批临床的预防新冠肺炎感染的广谱多肽药物。高福表示，一期临床研究数据显示，这款药物具备高活性、高抗病毒效果，兼具广谱性和安全性。

未来“清病不清毒”

随着国家进一步优化疫情防控工作的“二十条”措施出台，目前各地都开始实施推进优化细则。高福院士表示，两年前科学家们就已经预测“新冠病毒不会消失”，未来疫情防控的目标将强调“清病不清毒”。也就是我们要把新冠疾病尽量控制住，而不是把病毒清除掉。高福说道:“未来抗疫我们要坚持小步走不停步”

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